關鍵詞：低氧激活 agt抑制劑 腫瘤靶向性 偶氮基團 

摘要：O~6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉移酶(AGT)是一種重要的DNA修復酶,AGT在保護正常細胞DNA不受烷化劑損傷的同時,也能夠修復抗癌烷化劑對腫瘤細胞DNA的損傷,進而導致抗腫瘤藥物的耐藥性。設計合成了一類具有腫瘤低氧靶向性的AGT抑制劑,合成化合物能夠特異性地在腫瘤低氧環境中被還原,釋放AGT抑制劑——O~6-3-氨基芐基鳥嘌呤(ABG);而在常氧條件下不能被激活,不能發揮AGT抑制作用。因此,合成化合物可與氯乙基亞硝基脲等烷化劑聯合用藥,通過靶向性地抑制腫瘤低氧區域中AGT的活性,提高腫瘤細胞對抗癌烷化劑的敏感性。設計合成了4種以偶氮甲苯衍生物為低氧激活基團的O~6-烷基鳥嘌呤衍生物。經過體外實驗模擬實體瘤中的低氧環境,確證了4種化合物均能夠選擇性地在低氧條件下被還原為AGT抑制劑——ABG;4種目標化合物的還原活性為:(E)-6-((3-((4-(二丙基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(乙基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(二乙基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(甲基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺,為開發新型靶向性抗腫瘤藥物以及設計高效低毒的聯合用藥策略提供了新的思路。

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