關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸磷酸酶 shp2抑制劑 催化位點(diǎn) 變構(gòu)位點(diǎn) 腫瘤免疫治療 

摘要：含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是由Ptpn11基因編碼的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶,通過(guò)RAS-ERK信號(hào)通路的活化調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡,并參與PD-1/PD-L1通路控制免疫監(jiān)視,已成為有突破意義的抗癌新靶標(biāo)。然而,靶向SHP2活性位點(diǎn)的抑制劑因選擇性差和生物利用度低未得到進(jìn)一步發(fā)展。最近,通過(guò)穩(wěn)定SHP2非活性構(gòu)象的變構(gòu)抑制劑成功克服成藥性問(wèn)題,進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn),為SHP2的可成藥性藥靶提供了臨床證據(jù)。綜述SHP2的結(jié)構(gòu)功能及其小分子抑制劑的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)研究概況,重點(diǎn)介紹若干具有代表意義的SHP2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究和作為新型抗腫瘤藥物的最新研發(fā)進(jìn)展。

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