關鍵詞：膽汁淤積 肝毒性 3d培養 heparg細胞 hepg2細胞 

摘要：目的:構建用于體外肝毒性預測的藥物安全性評價模型。方法:對比HepG2和HepaRG研究出更合適的細胞構建2D及3D聚球體模型。通過RT-PCR及免疫熒光檢測等技術研究2種模型基因及蛋白表達的差異;采用陰性藥物阿司匹林(aspirin,ASP)和葉酸(folic acid,FA)以及報道的具有顯著肝毒性的陽性藥物對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)、曲格列酮(troglizone,Tro)、奈法唑酮(nefazodone,Nef)、托卡朋(tolcapone,Tol)、異煙肼(isoniazid,Iso),通過CCK8實驗及IC50值對比其優勢。結果:HepaRG顯著優于HepG2,其3D聚球體模型中Ⅰ/Ⅱ相藥物代謝酶、轉運體、核受體及與膽汁淤積有關的主要酶類較2D模型明顯上調。在肝毒性預測方面,2D模型由于無法長期培養僅能單次給藥,3D聚球體模型采用單劑量及重復給藥方式,通過IC50對比發現3D模型在重復給藥實驗中表現出更敏感的細胞毒性。結論:與2D細胞模型相比,3D HepaRG聚球體模型能夠更好地用于體外肝毒性測試,并且對膽汁淤積性肝毒性也具有很好的預測能力。

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